IPEM 冻干技术专题课(上海)

6 月 26 日,IPEM 冻干专题课(上海班)在上海东富龙举办,全球享有盛名的制药冻干领域权威 Pikal 教授就如何有效使用 PAT 技术、受控冷冻成核技术,及如何快速、可控的开展冻干工艺放大和验证进行 1 天的培训、研讨和交流。

 

 

 

Pikal 教授以一组数据展示了在未受控成核冻干工艺条件下,冰晶成核温度差异带来了冰晶尺寸(冰比表面积)差异,从而引发批间和批内蛋白质聚集的差异(与冰的相互作用),解释了实验室和商业化生产中冰核不同带来的工艺放大过程中产品的稳定性问题。

同时,未受控成核冻干条件下“过冷”使冰晶过小,一次干燥时间更长。一个未经过优化的冻干循环可能需要几天甚至几周,费时费能,而经过优化后会通过更短的冻干循环提高产量,工厂将使用更少的冻干机。通过减少“过冷”可提高工艺放大过程中产品稳定性,即通过形成大冰晶使冰的比表面积最小化,缩短干燥过程。但不同的冷冻方法(例如,液氮冷冻,将西林瓶装载至预冷板层上,或在板层上倾斜冷却)分别具有不同的过冷效果。预冷板层法会在西林瓶之间的过冷中产生巨大异质性,冷却速度通常需限制在小于 2℃/min,但过冷度不太可能在如此小的范围内变化,因此通过改变冻干机的冷却速度来操纵过冷不切实际。虽然缓慢冷却(0.5℃/min)的过冷效果比预冷板层法更好,但仍有可能增加易于相分离系统中的蛋白质损伤及与稳定剂分离,同时也可延长蛋白质在加速生物分子降解反应的浓缩流体状态下的存在时间。

Pikal 教授的研究是通过加压和减压技术,均匀、瞬时诱导在冻干机内成核:先装载托盘并密封冻干机,然后使用惰性气体加压,将板层和托盘降温至目标成核温度,减压以诱导成核,降低板层温度以完成冷冻。这项技术的优势在于冻干机可以在具备或不具备成核控制的情况下运行,且药物制剂没有污染物或变化。

Pikal教授还带来了智能冻干机的最新研究进展和可调谐二极管激光吸收光谱(TDLAS)过程分析技术在实时在线监控冻干机的水汽密度、气体流速和质量通量测定中的应用,这项技术可用于测量“平均”产品温度(但前提是需要准确的Kv值)及通过测定H2O 浓度来确定冻干终点。课堂上,Pikal 教授和参会人员进行了耐心细致的交流,分享了QbD理念在冻干工艺中的运用及他对新的工艺验证指南部分要求的理解。海南双城李建明副总担任翻译并全程参与了讨论。

6月27日,Pikal教授将前往北京,与药业和监管机构人员进行为期4天更加深入的交流。感谢上海东富龙和杭州澳亚生物技术有限公司长期支持IPEM教学及为本次冻干专题课提供学习、实践场地和技术支持。